Programmierter Zelltod in Krebszellen: Overco

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Bild: Forscher der Tokyo University of Science haben neuartige Komplex-Peptid-Hybride entwickelt, die in Apoptose-resistenten Krebszellen eine Art programmierten Zelltod namens „Paraptosis“ auslösen können.
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Bildnachweis: Tokyo University of Science

Apoptose, eine Art programmierter Zelltod (PCD), ist ein biologischer Prozess, durch den unerwünschte Zellen in mehrzelligen Organismen eliminiert werden. In den meisten Zellen lösen bestimmte Proteine, sogenannte „Caspasen“, die Apoptose aus. Dieser Prozess ist besonders wichtig für die Behandlung von Krebs, da das Auslösen des Zelltods in Krebszellen zu ihrer Beseitigung beitragen kann.

Abgesehen von der Apoptose treten mehrere Arten von PCDs in Zellen auf, darunter Paraptose, Nekroptose und Autophagie. Von diesen ist Paraptose die zuletzt identifizierte Art von PCD, die durch den Einstrom von überschüssigem Kalzium in die Zellen verursacht wird, was zum Zelltod führt.

Krebszellen werden oft resistent gegen Medikamente, die Apoptose und andere Arten von PCDs induzieren. In solchen Fällen könnte die Induktion einer Caspasen-unabhängigen Paraptosis eine vielversprechende Krebsbehandlung darstellen. Daher ist die Entwicklung von Verbindungen, die Paraptosis in Krebszellen induzieren können, von entscheidender Bedeutung.

Zu diesem Zweck führte ein Forscherteam der Tokyo University of Science unter der Leitung von Prof. Shin Aoki in Zusammenarbeit mit Herrn Kohei Yamaguchi und Dr. Kenta Yokoi eine Studie zur Entwicklung neuartiger Komplex-Peptid-Hybride mit Paraptosis-induzierendem Potenzial durch. Diese Studie wurde am 11. April 2022 online verfügbar gemacht und anschließend in Band 33 der Zeitschrift veröffentlicht Biokonjugatchemieam 20. April 2022.

„Zuvor haben wir eine Iridiumkomplex-Peptid-Hybridverbindung synthetisiert und beobachtet, dass sie den Zelltod in Krebszellen auslöst, was sich von der Apoptose unterscheidet. Da diese Verbindung anders als andere Paraptose-induzierende Verbindungen war, wollten wir ihren Mechanismus der Paraptose-Induktion verstehen. Unser Ziel ist es nun, neue Verbindungen zu synthetisieren und aufzuklären, wie sie Paraptosis in Zellen hervorrufen, bevor wir diese entscheidenden Informationen mit der Öffentlichkeit teilen.“ erklärt Prof. Aoki, während er die Motivation des Teams hinter dieser Studie diskutiert.

Die neu synthetisierten Verbindungen bestanden aus einem Triptycenkern – einem aromatischen Kohlenwasserstoff – mit zwei oder drei kationischen Peptiden aus den Aminosäuren Lysin und Glycin (dargestellt als KKKGG) über ein C8 Alkyl-Linkerkette, an verschiedenen Positionen der Triptycen-Einheiten. Als Ergebnis wurden drei Triptycene-Core-Hybride (TPHs) hergestellt, nämlich 5, syn-6 und Anti-6.

Das Team führte anschließend Experimente an Jurkat-Zellen durch, einer Art von immortalisierten menschlichen Lymphozyten, die in der Forschung verwendet werden, um die Art von PCD zu verstehen, die in diesen Zellen bei der Behandlung mit auftrat syn-6 und Anti-6. Sie fanden heraus, dass der Tod in diesen Zellen durch Carbonylcyanid m-Chlorphenylhydrazon (CCCP), das ein Entkopplungsreagenz und ein Inhibitor der mitochondrialen Kalziumaufnahme ist, RuRed, das ein Inhibitor des mitochondrialen Kalziumkanals ist, und 2-Aminoethoxydiphenylborat gehemmt wurde (2-APB), das ein Inhibitor des D-Inositol-1,4,5-trisphosphat-Rezeptors ist. Der Zelltod wurde jedoch nicht durch Inhibitoren der anderen PCD-Typen gehemmt.

Daher schlossen sie Autophagie, Nekroptose und Apoptose aus und bestätigten, dass Paraptosis ein wichtiger durch verursachter PCD-Weg ist syn-6 und Anti-6 in Jurkat-Zellen.

„Studien haben gezeigt, dass die TPHs syn-6 und Anti-6 die Übertragung von überschüssigem Calcium aus dem endoplasmatischen Retikulum induzieren (ER) zu den Mitochondrien, was zu einem Verlust des mitochondrialen Membranpotentials führt. Es ist sehr wahrscheinlich, dass diese Phänomene stark mit der Fusion des ER mit den Mitochondrien zusammenhängen, gefolgt von einer zytoplasmatischen Vakuolisierung, die zum Zelltod führt.“ sagte Prof. Aoki auf die Frage, warum diese beiden TPHs für die Studie ausgewählt wurden. Die TPHs syn-6 und Anti-6 sind hydrophiler als andere TPHs, was auch ein Grund für ihr hohes Paraptosis-induzierendes Antikrebspotential sein könnte.

Durch zusätzliche bildgebende Experimente entdeckte das Team das Vorhandensein einer zytoplasmatischen Vakuolisierung, erhöhte mitochondriale Kalziumkonzentrationen und den Abbau des ER in behandelten Jurkat-Zellen syn-6 und Anti-6.

Basierend auf früheren Erkenntnissen stellte das Team die Hypothese auf, dass auch in Jurkat-Zellen Kalzium einströmt in den Mitochondrien könnte durch die Nähe des ER und der Mitochondrien erleichtert werden. Wie erwartet fanden sie heraus, dass die Membranen des ER und der Mitochondrien miteinander verbunden waren, was den direkten Transfer von Kalzium erleichterte.

Diese Befunde bestätigten, dass Jurkat-Zellen mit behandelt wurden syn-6 und Anti-6 hatte aufgrund von Paraptosis einen programmierten Zelltod erlitten. Sie liefern auch entscheidende Informationen für das Design von Verbindungen, die als Therapeutika gegen Krebs und andere Krankheiten eingesetzt werden können.

Wir hoffen, dass diese vielversprechenden Ergebnisse zur Entwicklung einer wirksamen Therapie gegen die sich ständig weiterentwickelnden Krebszellen beitragen.

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Bezug:

DOI: https://doi.org/10.1021/acs.bioconjchem.2c00076

Über die Tokyo University of Science

Die Tokyo University of Science (TUS) ist eine bekannte und angesehene Universität und die größte auf Naturwissenschaften spezialisierte private Forschungsuniversität in Japan mit vier Standorten im Zentrum Tokios und seinen Vororten sowie in Hokkaido. Die Universität wurde 1881 gegründet und hat kontinuierlich zur Entwicklung der Wissenschaft in Japan beigetragen, indem sie Forschern, Technikern und Pädagogen die Liebe zur Wissenschaft beigebracht hat.

Mit der Mission „Schaffung von Wissenschaft und Technologie für die harmonische Entwicklung von Natur, Mensch und Gesellschaft“ hat die TUS ein breites Spektrum an Forschung von der Grundlagenforschung bis zur angewandten Wissenschaft durchgeführt. Die TUS hat einen multidisziplinären Forschungsansatz verfolgt und intensive Studien durchgeführt einige der wichtigsten Bereiche von heute. Die TUS ist eine Meritokratie, in der die Besten der Wissenschaft anerkannt und gefördert werden. Sie ist die einzige private Universität in Japan, die einen Nobelpreisträger hervorgebracht hat, und die einzige private Universität in Asien, die Nobelpreisträger hervorgebracht hat naturwissenschaftliches Fachgebiet.

Webseite: https://www.tus.ac.jp/en/mediarelations/

Über Professor Shin Aoki von der Tokyo University of Science

Professor Shin Aoki ist Professor für Krebsbiologie und -forschung an der Fakultät für Pharmazeutische Wissenschaften der Tokyo University of Science. Er befasst sich mit dem Studium der medizinischen Chemie, Pharmakologie, bioanorganischen Chemie und supramolekularen Chemie. Er erhielt den Award of Japan Society of Coordination Chemistry for Young Scientists (1999); der AJINOMOTO-Preis für synthetische organische Chemie, Japan (2001); und der Preis der Pharmaceutical Society of Japan für junge Wissenschaftler (2002). Er ist Absolvent der University of Tokyo mit BS (1986), MS (1988) und Ph.D. (1992) Abschlüsse in pharmazeutischen Wissenschaften. Er hat einen Postdoktorandentitel vom Department of Chemistry des Scripps Research Institute, USA.

Informationen zur Finanzierung

Diese Studie wurde unterstützt durch Zuschüsse des japanischen Ministeriums für Bildung, Kultur, Sport, Wissenschaft und Technologie (MEXT), ein Forschungsstipendium der Uehara Memorial Foundation, ein Forschungsstipendium der Tokyo Ohka Foundation for the Promotion of Science and Technology, Kanagawa, Japan, und ein Forschungsstipendium der Tokyo Biochemical Research Foundation, Tokio, Japan.