Schlechte Nachrichten für Paxlovid? Das Coronavirus kann mehrere Wege finden, um dem COVID-19-Medikament auszuweichen | Wissenschaft

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Die Verschreibungen für das Blockbuster-Medikament Paxlovid von Pfizer sind in den letzten Wochen sprunghaft angestiegen. Das sind gute Nachrichten für viele COVID-19-Patienten, da die Pille nachweislich schwere Erkrankungen durch SARS-CoV-2-Infektionen reduziert. Eine Vielzahl neuer Laborstudien zeigt jedoch, dass das Coronavirus auf eine Weise mutieren kann, die es weniger anfällig für das Medikament macht, das bei weitem das am weitesten verbreitete der beiden oralen antiviralen Medikamente ist, die zur Behandlung von COVID-19 in den Vereinigten Staaten zugelassen sind. Forscher haben einige dieser Mutationen in Varianten gefunden, die bereits bei infizierten Menschen zirkulieren, was neue Bedenken aufkommen lässt, dass Ärzte bald eine ihrer besten Therapien zur Bekämpfung von COVID-19 verlieren könnten.

Zusammengenommen zeigen die Studien, dass „wenn man Druck auf das Virus ausübt, es entweicht“, sagt David Ho, ein Virologe an der Columbia University, der vor etwa 3 Jahrzehnten als einer der ersten Arzneimittelresistenz-Mutationen bei HIV dokumentierte. Ho war an den neuen Studien nicht beteiligt, führt aber ähnliche Arbeiten zu SARS-CoV-2 durch. Obwohl sich die neu identifizierten Mutationen noch nicht weit verbreitet haben, glauben Ho und viele andere Wissenschaftler, dass dies nur eine Frage der Zeit ist. „Angesichts der Menge an Infektionen da draußen wird es kommen“, sagt Ho.

Die Resistenzstudien folgen anderen jüngsten Bedenken in Bezug auf Paxlovid, das in den Vereinigten Staaten weiterhin auf die Anwendung bei Menschen mit Risikofaktoren beschränkt bleibt, die es wahrscheinlicher machen, dass sie schweres COVID-19 entwickeln. Mehrere Studien bestätigen anekdotische Berichte, die in den Medien weit verbreitet sind, und haben herausgefunden, dass sich ein kleiner Prozentsatz der Infizierten, die die normale 5-tägige Kur erhalten, zunächst besser fühlt, nur um einen Rückfall ihrer Symptome zu beobachten. Und es sind Fragen aufgekommen, ob Paxlovid denen hilft, die kein hohes Risiko für schwere Krankheiten haben – Pfizer Anfang dieses Monats stoppte eine große Studie mit dem Medikament bei COVID-19-Patienten mit Standardrisiko, da es keinen statistisch signifikanten Schutz vor Tod oder Krankenhausaufenthalt zeigte.

Die US-amerikanische Food and Drug Administration (FDA) erteilte Paxlovid im Dezember 2021 eine Notfallzulassung. Das Medikament besteht aus Nirmatrelvir, dem aktiven antiviralen Wirkstoff, und Ritonavir, einer Verbindung, die den Abbau von Nirmatrelvir im Körper verlangsamt. Aufgrund von Engpässen bei der Herstellung von Nirmatrelvir verlief die Markteinführung von Paxlovid nur langsam – Ärzte in den Vereinigten Staaten stellten bis Mitte April nur 40.000 oder weniger Rezepte pro Woche aus. Seitdem sind die Verschreibungen laut den neuesten Zahlen der Centers for Disease Control and Prevention auf mehr als 160.000 pro Woche gestiegen.

Dieser Anstieg erzeugt einen selektiven Druck auf das Virus und begünstigt Mutationen, die ihm helfen, in Gegenwart des Medikaments zu überleben. Und da jede infizierte Person Billionen von Kopien von SARS-CoV-2 erstellt, hat das Virus viele Möglichkeiten, verschiedene Mutationen zu testen, während es sich repliziert.

Bisher scheinen diese Mutationen die Wirksamkeit von Paxlovid nicht beeinträchtigt zu haben. Nirmatrelvir verhindert die Hauptprotease von SARS-CoV-2 (MPROFI) beim Schneiden eines langen Vorläufermoleküls, das vom Virus hergestellt wurde, in kürzere aktive Proteine, ein wesentlicher Schritt bei der Reproduktion von SARS-CoV-2. Im Februar berichteten Pfizer-Forscher JBC beschleunigte Kommunikation das Nirmatrelvir blieb wirksam bei der Hemmung der Aktivität von MPROFI in mehreren SARS-CoV-2-Varianten, einschließlich Alpha, Beta, Delta, Gamma, Lambda und Omicron, sowie dem ursprünglichen Stamm.

Die jüngsten Studien deuten jedoch darauf hin, dass das Virus bereit ist, Resistenzen zu entwickeln – ein Schicksal, das vielen antiviralen Medikamenten widerfährt. Zwei Preprints, die am 7. Juni auf bioRxiv veröffentlicht wurden, zeigen beispielsweise, dass im Labor gezüchtetes SARS-coV-2 schnell die Fähigkeit erlangt, den Angriff von Nirmatrelvir zu vermeiden. Zwei Forschungsgruppen kultivierten unabhängig voneinander das Coronavirus mit niedrigen Nirmatrelvir-Konzentrationen und töteten einen Teil, aber nicht das gesamte Virus. Solche Tests sollen simulieren, was bei einer infizierten Person passieren könnte, die das Medikament nicht vollständig einnimmt, oder bei einem immungeschwächten Patienten, der Probleme hat, das Virus zu beseitigen.

Eine dieser Studien unter der Leitung von Dirk Jochmans, einem Virologen an der KU Leuven in Belgien, ergab, dass nach 12 Behandlungsrunden mit Nirmatrelvir SARS-CoV-2 hat drei Mutationen angesammelt– an den Positionen 50, 166 und 167 in der Kette von Aminosäuren, aus denen M bestehtPROFI– das die Anfälligkeit des Virus für Nirmatrelvir um das 20-fache reduzierte, wie durch die Dosis des Medikaments bestimmt wurde, die erforderlich ist, um die Hälfte des Virus in einer Probe abzutöten. Die andere Studie unter der Leitung von Judith Margarete Gottwein, Immunologin an der Universität Kopenhagen, entdeckten auch potenzielle Resistenz-verleihende Mutationen auf den Positionen 50 und 166 in MPROFI . Wenn diese Mutationen zusammen auftraten, war das Virus 80-mal weniger anfällig für Nirmatrelvir. „Das sagt uns, nach welchen Mutationen wir suchen sollten [in patients]“, sagt Gottwein.

Tatsächlich sind einige dieser Mutationen bereits bei mit Coronavirus infizierten Menschen vorhanden, so die Arbeit von Adam Godzik, einem Bioinformatik-Experten an der University of California, Riverside. Godzik und seine Kollegen durchsuchten die GISAID-Datenbank, einen Katalog von mehr als 10 Millionen SARS-CoV-2-Genome, die aus Viren sequenziert wurden, die von infizierten Personen isoliert wurden, und suchten nach Aminosäureveränderungen an Positionen in MPROFI in der Nähe, wo Nirmatrelvir bindet. In einem bioRxiv-Preprint, der am 30. Mai veröffentlicht wurde, berichteten sie, dass Mutationen an den Aminosäuren 166 und 167 – zwei der von der belgischen Gruppe gekennzeichneten Resistenzmutationen –In Menschen zirkulierten bereits Viren. Da diese Mutationen vor der weit verbreiteten Verwendung von Paxlovid auftraten, traten sie wahrscheinlich zufällig auf, sagt Godzik. Er fügt jedoch hinzu, dass sie zeigen, dass das Enzym an diesen Positionen eine gewisse Flexibilität hat, die dem Virus helfen könnte, das Medikament zu umgehen.

Und die Liste potenzieller Resistenzmutationen wird immer länger. In einem gestern auf bioRxiv veröffentlichten Artikel, Jun Wang, ein medizinischer Chemiker an der Rutgers University, und Kollegen berichten über 66 häufige Mutationen zu mPROFI in der Nähe der Nirmatrelvir-Bindungsstelle. Wie Godziks Team scannten sie die GISAID-Datenbank, um veränderte Versionen der Protease zu finden, gingen dann aber noch einen Schritt weiter. Das Hinzufügen des Gens für jede dieser Varianten von MPROFI zu Escherichia coli Bakterien schufen sie Vorräte der Enzyme für zusätzliche Tests: erstens, um festzustellen, ob jede Variante immer noch die wesentlichen Aufgaben des Schneidens viraler Proteine ​​erfüllt, und zweitens, um festzustellen, ob die Mutationen es MPROFI Nirmatrelvir zu widerstehen. Elf der 66 Varianten behielten die Funktion der Protease bei (die anderen beeinträchtigten sie), und fünf der elf waren resistent gegen Nirmatrelvir, was eine mindestens 10-fache Erhöhung des Medikaments erforderte, um die Hälfte des Virus in der Probe abzutöten. Eine dieser Varianten hatte eine zuvor gesehene Resistenzmutation an Position 166, aber die anderen vier hatten neuartige Problemumgehungen an den Positionen 144, 165, 172 und 192. Als Fazit all dieser Arbeit sagt Wang: „Es ist nur eine Frage von Zeit, bevor wir Widerstand aufkommen sehen.“

Also, warum ist es nicht schon passiert? Eine Möglichkeit ist, dass noch nicht genug Menschen Paxlovid eingenommen haben, um das Virus zur Mutation zu zwingen. Eine andere Erklärung, sagt Wang, ist, dass es möglicherweise mehrere Mutationen in MPROFI damit das Virus Paxlovid umgehen kann, während es sowohl voll funktionsfähig als auch leicht übertragbar bleibt. Bisher, fügt Aditya Shah hinzu, ein Spezialist für Infektionskrankheiten an der Mayo-Klinik, zeigen Studien, dass Patienten mit einem Rebound der Symptome, was nur bei 2% oder weniger derjenigen auftritt, die das Medikament einnehmen, der Rebound nicht darauf zurückzuführen zu sein scheint Resistenzmutationen. „Es ist beruhigend“, sagt Shah, aber kein Beweis dafür, dass das Virus sich nicht irgendwann um das Medikament herumfindet.

Pfizer sagt, dass sein Paxlovid-Regime Resistenzen verhindern könnte. Die Patienten nehmen das Medikament nur für kurze Zeit ein und erhalten in der Regel eine Dosis, die „um ein Vielfaches höher“ ist als die, die erforderlich ist, um die Replikation des Virus in den Zellen zu verhindern, wodurch die Mutationsmöglichkeiten des Virus minimiert werden, sagt Kit Longley, ein Sprecher des Unternehmens.

Die Verabreichung mehrerer antiviraler Medikamente an Patienten könnte dazu beitragen, Resistenzen zu verhindern, indem es dem Virus erschwert wird, sich gleichzeitig um verschiedene Verbindungen herum zu entwickeln, eine Strategie, die sich bei der Behandlung anderer Viren, einschließlich HIV und Hepatitis C, als äußerst wirksam erwiesen hat, sagt Ho. Zwei weitere antivirale SARS-CoV-2-Medikamente sind in den Vereinigten Staaten zugelassen, aber sie haben Nachteile. Das andere orale Medikament, Molnupiravir, hat sich als wesentlich weniger wirksam als Paxlovid erwiesen und Sicherheitsbedenken aufgeworfen, weil es zufällige genetische Mutationen im Virus induziert – die es normalerweise an der Replikation hindern, aber auch gefährliche neue Varianten hervorbringen könnten, warnen einige Wissenschaftler. Und Remdesivir, das die Fähigkeit des Virus, sein Genom zu kopieren, beeinträchtigt, ist nur für Krankenhauspatienten zugelassen und muss intravenös verabreicht werden. Ein Vorabdruck, der gestern auf bioRxiv veröffentlicht wurde, deutet darauf hin die Kombination von Molnupiravir und Nirmatrelvir ist wirksamer bei der Bekämpfung von SARS-CoV-2-Infektionen als jedes antivirale Mittel allein, zumindest bei Mäusen. Aber die Strategie muss von den Ärzten noch weithin angenommen werden.

In der Zwischenzeit bemühen sich Pharmaunternehmen um den Abschluss klinischer Studien mit weiteren antiviralen SARS-CoV-2-Mitteln, von denen einige auf MPROFI an verschiedenen Standorten. Aber die sind noch nicht verfügbar. Und zahlreiche Forscher, darunter Vertreter der gemeinnützigen Drugs for Neglected Diseases Initiative, haben Pfizer beklagt hat Paxlovid nicht einfach für Versuche mit Kombinationstherapien verfügbar gemacht. Das Unternehmen hat angekündigt, diese Studien selbst durchzuführen, obwohl einige skeptisch sind.

Bis weitere antivirale Medikamente verfügbar werden, wird Paxlovid im Wesentlichen allein bleiben, was die Befürchtung weckt, dass es früher oder später an Schlagkraft verlieren wird. Wenn sie von einem einzigen antiviralen Medikament unter Druck gesetzt werden, finden Viren normalerweise einen Weg um das Medikament herum, sagt Gottwein. „Wenn es passieren kann, wird es passieren.“ Und zumindest nach den neuesten Laborergebnissen kann es passieren.