Tenaya Therapeutics veröffentlicht präklinische Daten in Science Translational Medicine, die die Entdeckung des HDAC6-Inhibitors zur Behandlung von Herzinsuffizienz detailliert beschreiben

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7. Juli 2022 – Tenaya Therapeutics, Inc., ein Biotechnologieunternehmen mit der Mission, heilende Therapien zu entdecken, zu entwickeln und bereitzustellen, die die zugrunde liegenden Ursachen von Herzerkrankungen angehen, gab die Veröffentlichung präklinischer Forschungsergebnisse in der Ausgabe vom 6. Juli bekannt Wissenschaft Translationale Medizin. Der Artikel mit dem Titel „Phänotypisches Screening mit Deep Learning identifiziert HDAC6-Inhibitoren als kardioprotektiv in einem BAG3-Mausmodell für dilatative Kardiomyopathie“ beschreibt die Entdeckung der Histon-Deacetylase 6 (HDAC6) als vielversprechendes therapeutisches Ziel. Diese Erkenntnisse führten zur Entwicklung des niedermolekularen Hauptkandidaten des Unternehmens, TN-301, eines hochselektiven HDAC6-Inhibitors, der ursprünglich für die potenzielle Behandlung von Herzinsuffizienz mit erhaltener Ejektionsfraktion (HFpEF) entwickelt wurde.

„Während Herz-Kreislauf-Erkrankungen weltweit nach wie vor die häufigste Todesursache sind, hat die Innovation in der therapeutischen Entdeckung unter der Herausforderung gelitten, Ziele mit Validierung in menschlichem Gewebe zu identifizieren, die die zugrunde liegenden Mechanismen von Herzerkrankungen angehen können. Der Erfolg unseres Ansatzes mit Krankheitsmodellen auf der Grundlage menschlicher Zellen plus maschinelle Lernalgorithmen zur Entdeckung vielversprechender neuer therapeutischer Ziele für Herzerkrankungen gibt Anlass zu der Annahme, dass diese Methodik breit anwendbar sein könnte, um die Entdeckung von Zielen und Wirkstoffen für andere krankheitsmodifizierende Therapien zu beschleunigen“, sagte Timothy Hoey, Ph.D., Chief Scientific Officer von Tenaya Therapeutics. „Die in dieser Veröffentlichung vorgestellten Forschungsergebnisse unterstreichen die hervorragende Zielselektivität und kardioprotektiven Eigenschaften unserer HDAC6-Inhibitoren. Wir freuen uns darauf, TN-301, den ersten Produktkandidaten in unserer Pipeline, der mit diesem Ansatz entdeckt und validiert wurde, in die klinische Phase zu bringen Studien.“

Wichtige Forschungsergebnisse

Die Veröffentlichung in Science Translational Medicine beschreibt Tenayas einzigartigen Precision-Medicine-Plattform-Ansatz zur Anwendung von phänotypischem Screening und Deep Learning auf humaninduzierte pluripotente Stammzell-abgeleitete Kardiomyozyten (iPSC-CM)-Krankheitsmodelle. Tenaya entwickelte und validierte ein BAG3-Knock-down-Human-iPSC-CM-Modell der dilatativen Kardiomyopathie (DCM), einer genetischen Kardiomyopathie, die beim Menschen zu Herzvergrößerung und Herzinsuffizienz führen kann, zur Zielidentifizierung und zum Screening neuartiger Kandidaten für kardiovaskuläre Erkrankungen. In den BAG3-defizienten humanen iPSC-CM-Modellen wurde gezeigt, dass die HDAC6-Hemmung vor einer Schädigung des Sarkomers schützt, einem der Grundbausteine ​​des Herzmuskels, der in allen Kardiomyozytenzellen vorhanden ist. Anschließend entwickelte Tenaya durch Bemühungen der medizinischen Chemie eine Reihe neuartiger HDAC6-Inhibitoren, darunter TYA-018 und TN-301, die strukturell und funktionell ähnlich sind. TYA-018 wird in Tenayas präklinischen In-vitro- und In-vivo-Studien zur Hemmung von HDAC6 verwendet, während TN-301 in klinische Studien überführt wird.

Um das Potenzial der HDAC6-Hemmung weiter zu validieren, übertrug Tenaya seine ersten In-vitro-Ergebnisse auf ein BAG3-Kardiomyozyten-Knockout-Mausmodell von DCM. BAG3-Funktionsverlustmutationen wurden mit DCM in Verbindung gebracht und führen in präklinischen Tiermodellen zu einem stetigen Verlust der Herzfunktion, der zum Tod durch Herzinsuffizienz führt, was den bei menschlichen Krankheiten beobachteten fortschreitenden Rückgang simuliert und ein relevantes Modell dafür liefert Studieren Sie die Ergebnisse gezielter Interventionen.

Bei Auswertung in einem BAG3-Knock-out-Mausmodell von DCM, HDAC6-Hemmung mit TYA-018:

Zeigte eine außerordentlich selektive Enzymhemmung mit einer mehr als 2500-fachen Präferenz für HDAC6 gegenüber anderen Mitgliedern der HDAC-Familie

Reduzierte sarkomerische Schäden, verbesserte Herzdilatation und verliehener Schutz der linksventrikulären Funktion vor einem schnell fortschreitenden Rückgang.

Verbesserte Herzenergie, Mitochondrienmembranpotential und Reserveatemkapazität, die zur Aufrechterhaltung einer verbesserten Herzfunktion beitragen.

Die Untersuchung des Wirkungsmechanismus der HDAC6-Hemmung in diesen In-vitro- und In-vivo-DCM-Modellen lieferte zusätzliche Erkenntnisse, die anschließend zu der Entdeckung führten, dass die HDAC6-Hemmung bei der Einstellung von HFpEF mit einem Multimodell-Wirkungsmechanismus hochwirksam sein kann. Basierend auf einer umfassenden präklinischen Bewertung wird Tenaya versuchen, zunächst TN-301 für die potenzielle Behandlung von HFpEF zu entwickeln. Tenaya ist auf dem Weg, in der zweiten Hälfte des Jahres 2022 bei der US-amerikanischen Food and Drug Administration (FDA) einen Investigational New Drug (IND)-Antrag einzureichen.

Über TN-301 und HFpEF

TN-301 ist ein hochspezifischer niedermolekularer HDAC6-Inhibitor, der zunächst für die potenzielle Behandlung von HFpEF entwickelt wird. HFpEF macht etwa 50 % aller Herzinsuffizienzen aus, dennoch gibt es nur wenige bewährte Behandlungsoptionen. Diese Krankheit beinhaltet systemische Entzündung, linksventrikuläre Hypertrophie, Fibrose und diastolische Dysfunktion, was zu einer hohen Morbidität und Mortalität bei betroffenen Personen führt. In präklinischen Studien hat sich gezeigt, dass TN-301 einen multimodalen Wirkmechanismus hat und viele der Anzeichen und Symptome von HFpEF in mehreren relevanten Modellen umkehrt, mit Hinweisen auf reduzierte Entzündungen und Fibrose, allgemeine Verbesserung des Stoffwechsels und Verbesserungen in linksventrikulärer Funktion und diastolischer Füllung und Drücken. Tenaya plant, in der zweiten Hälfte des Jahres 2022 einen IND-Antrag zur Untersuchung von TN-301 in klinischen Studien am Menschen bei der FDA einzureichen.

Über die Plattform für Präzisionsmedizin von Tenaya

Die Precision Medicine-Plattform von Tenaya verwendet menschliche iPSC-CMs als proprietäre Krankheitsmodelle in Kombination mit der Analyse der Humangenetik und dem Einsatz von maschinellen Lernalgorithmen zur Identifizierung neuer Ziele, Validierung bekannter Ziele und Hochdurchsatz-Screening für die Arzneimittelforschung. Diese Plattform soll die Mängel traditioneller Arzneimittelentwicklungsbemühungen überwinden, die sich stärker auf Erkenntnisse aus Tiermodellen stützen, um Ziele zu identifizieren und Therapien für menschliche Herzerkrankungen zu entwickeln. Diese Plattform hat einen potenziell breiten Nutzen für die Identifizierung von Zielen und Therapien auf modalitätsunabhängige Weise – einschließlich Gentherapie, niedermolekularer Verbindungen und Biologika – sowohl für genetische als auch für nicht-genetische Formen von Herzerkrankungen.

Für mehr Informationen: www.tenayatherapeutics.com